Հայեցակարգը, որը հայտնի է այսօր որպես PRP, առաջին անգամ հայտնվեց արյունաբանության ոլորտում 1970-ականներին:Արյունաբանները ստեղծեցին PRP տերմինը տասնամյակներ առաջ՝ փորձելով նկարագրել պլազման, որը ստացվել է ծայրամասային արյան մեջ բազալային արժեքներից բարձր թրոմբոցիտների քանակից:Ավելի քան մեկ տասնամյակ անց PRP-ն օգտագործվեց դիմածնոտային վիրաբուժության մեջ՝ որպես թրոմբոցիտներով հարուստ ֆիբրինի (PRF) ձև:Այս PRP ածանցյալում ֆիբրինի պարունակությունը մեծ արժեք ունի իր կպչուն և հոմեոստատիկ հատկությունների համար, մինչդեռ PRP-ն ունի կայուն հակաբորբոքային հատկություններ և խթանում է բջիջների բազմացումը:Ի վերջո, մոտ 1990-ականներին PRP-ն հայտնի դարձավ, և, ի վերջո, տեխնոլոգիան տեղափոխվեց այլ բժշկական ոլորտներ:Այդ ժամանակից ի վեր, այս դրական կենսաբանությունը լայնորեն ուսումնասիրվել և կիրառվել է պրոֆեսիոնալ մարզիկների մկանային-կմախքային համակարգի տարբեր վնասվածքների բուժման համար՝ հետագայում նպաստելով դրա լայն զանգվածային ուշադրությանը:Բացի օրթոպեդիայի և սպորտային բժշկության մեջ արդյունավետ լինելուց, PRP-ն օգտագործվում է ակնաբուժության, գինեկոլոգիայի, ուրոլոգիայի և սրտաբանության, մանկաբուժության և պլաստիկ վիրաբուժության մեջ:Վերջին տարիներին PRP-ն նաև գովաբանվել է մաշկաբանների կողմից՝ մաշկի խոցերի բուժման, սպիների վերացման, հյուսվածքների վերականգնման, մաշկի երիտասարդացման և նույնիսկ մազաթափության ներուժի համար:
Հաշվի առնելով այն փաստը, որ հայտնի է, որ PRP-ն ուղղակիորեն շահարկում է բուժիչ և բորբոքային պրոցեսները, ապա բուժիչ կասկադը պետք է ներկայացվի որպես հղում:Բուժման գործընթացը բաժանված է հետևյալ չորս փուլերի՝ հեմոստազ;բորբոքում;բջջային և մատրիցային բազմացում, և վերջապես վերքի վերափոխում:
1. Հյուսվածքների բուժում
Հյուսվածքների բուժման կասկադը ակտիվանում է, գործընթաց, որը հանգեցնում է թրոմբոցիտների ագրեգացմանը, թրոմբի ձևավորմանը և ժամանակավոր արտաբջջային մատրիցայի զարգացմանը (ECM: Թրոմբոցիտները այնուհետև կպչում են բաց կոլագենի և ECM սպիտակուցներին՝ առաջացնելով α-գրանուլների առկայությունը արտազատման մեջ: Կենսաակտիվ մոլեկուլներ Թրոմբոցիտները պարունակում են մի շարք կենսաակտիվ մոլեկուլներ, այդ թվում՝ աճի գործոններ, քիմոկիններ և ցիտոկիններ, ինչպես նաև պրոստագլանդիններ, պրոստատիկ ցիկլին, հիստամին, թրոմբոքսան, սերոտոնին և բրադիկինին:
Բուժման գործընթացի վերջնական փուլը կախված է վերքի վերափոխումից:Հյուսվածքների վերափոխումը խստորեն կարգավորվում է անաբոլիկ և կատաբոլիկ ռեակցիաների միջև հավասարակշռություն հաստատելու համար:Այս փուլում թրոմբոցիտներից ստացված աճի գործոնը (PDGF), փոխակերպող աճի գործոնը (TGF-β) և ֆիբրոնեկտինը խթանում են ֆիբրոբլաստների տարածումը և միգրացիան, ինչպես նաև ECM բաղադրիչների սինթեզը:Այնուամենայնիվ, վերքի հասունացման ժամկետը մեծապես կախված է վերքի ծանրությունից, անհատական բնութագրերից և վնասված հյուսվածքի բուժիչ հատուկ կարողությունից, և որոշ պաթոֆիզիոլոգիական և նյութափոխանակության գործոններ կարող են ազդել բուժման գործընթացի վրա, ինչպիսիք են հյուսվածքների իշեմիան, հիպոքսիան, վարակը: , Աճի գործոնի անհավասարակշռություն և նույնիսկ նյութափոխանակության համախտանիշի հետ կապված հիվանդություններ։
Բորբոքային միկրոմիջավայր, որը խանգարում է բուժման գործընթացին:Խնդիրը բարդացնելու համար կա նաև պրոթեզերոնի բարձր ակտիվություն, որն արգելակում է աճի գործոնի (GF) բնական ազդեցությունը:Բացի միտոգեն, անգիոգեն և քիմոտակտիկ հատկություններ ունենալուց, PRP-ն նաև բազմաթիվ աճի գործոնների, կենսամոլեկուլների հարուստ աղբյուր է, որոնք կարող են հակազդել բորբոքված հյուսվածքների վնասակար ազդեցություններին՝ վերահսկելով սրված բորբոքումը և ստեղծելով անաբոլիկ խթաններ:Հաշվի առնելով այս հատկությունները, հետազոտողները կարող են մեծ ներուժ գտնել մի շարք բարդ վնասվածքների բուժման մեջ:
2. Ցիտոկին
PRP-ի ցիտոկինները առանցքային դեր են խաղում հյուսվածքների վերականգնման գործընթացները կառավարելու և բորբոքային վնասը կարգավորելու գործում:Հակաբորբոքային ցիտոկինները կենսաքիմիական մոլեկուլների լայն սպեկտր են, որոնք միջնորդում են պրոբորբոքային ցիտոկինային արձագանքները, որոնք հիմնականում առաջանում են ակտիվացված մակրոֆագների կողմից:Հակաբորբոքային ցիտոկինները փոխազդում են հատուկ ցիտոկինային ինհիբիտորների և լուծվող ցիտոկինային ընկալիչների հետ՝ բորբոքումը մոդուլացնելու համար:Ինտերլեյկին (IL)-1 ընկալիչների անտագոնիստները, IL-4, IL-10, IL-11 և IL-13 դասակարգվում են որպես հիմնական հակաբորբոքային ցիտոկիններ:Կախված վերքի տեսակից, որոշ ցիտոկիններ, ինչպիսիք են ինտերֆերոնը, լեյկեմիայի արգելակող գործոնը, TGF-β և IL-6, կարող են դրսևորել պրո- կամ հակաբորբոքային ազդեցություն:TNF-α, IL1 և IL-18 ունեն որոշակի ցիտոկինային ընկալիչներ, որոնք կարող են արգելակել այլ սպիտակուցների պրոբորբոքային ազդեցությունները [37]:IL-10-ը ամենաուժեղ հակաբորբոքային ցիտոկիններից մեկն է, այն կարող է իջեցնել պրոբորբոքային ցիտոկինները, ինչպիսիք են IL-1-ը, IL-6-ը և TNF-α-ն, և կարգավորել հակաբորբոքային ցիտոկինները:Այս հակակարգավորող մեխանիզմները կարևոր դեր են խաղում պրոբորբոքային ցիտոկինների արտադրության և գործունեության մեջ:Բացի այդ, որոշ ցիտոկիններ կարող են առաջացնել հատուկ ազդանշանային պատասխաններ, որոնք խթանում են ֆիբրոբլաստները, որոնք կարևոր են հյուսվածքների վերականգնման համար:Բորբոքային TGFβ1, IL-1β, IL-6, IL-13 և IL-33 ցիտոկինները խթանում են ֆիբրոբլաստները տարբերակելու միոֆիբրոբլաստների և բարելավում ECM-ը [38]:Իր հերթին, ֆիբրոբլաստները արտազատում են ցիտոկիններ TGF-β, IL-1β, IL-33, CXC և CC քիմոկիններ, որոնք խթանում են պրոբորբոքային պատասխանները՝ ակտիվացնելով և հավաքագրելով իմունային բջիջները, ինչպիսիք են մակրոֆագները:Այս բորբոքային բջիջները վերքի վայրում ունեն բազմաթիվ դերեր՝ հիմնականում նպաստելով վերքի մաքրմանը, ինչպես նաև քեմոկինների, մետաբոլիտների և աճի գործոնների կենսասինթեզին, որոնք կարևոր են նոր հյուսվածքի վերափոխման համար:Այսպիսով, PRP-ում առկա ցիտոկինները կարևոր դեր են խաղում բջիջների տիպի միջնորդավորված իմունային պատասխանների խթանման գործում՝ խթանելով բորբոքային փուլի լուծումը:Իրականում, որոշ հետազոտողներ այս գործընթացն անվանել են «վերականգնող բորբոքում», ենթադրելով, որ բորբոքային փուլը, չնայած հիվանդի անհանգստությանը, կարևոր քայլ է հյուսվածքների վերականգնման գործընթացի հաջող ավարտի հասնելու համար՝ հաշվի առնելով էպիգենետիկ մեխանիզմները, որոնցով բորբոքային ազդանշանները խթանում են բջջային: պլաստիկություն.
3. Ֆիբրին
Թրոմբոցիտները կրում են ֆիբրինոլիտիկ համակարգի հետ կապված մի քանի գործոններ, որոնք կարող են վերակարգավորել կամ նվազեցնել ֆիբրինոլիտիկ արձագանքը:Արյունաբանական բաղադրիչների և թրոմբոցիտների ֆունկցիայի ժամանակավոր կապը և հարաբերական ներդրումը թրոմբի քայքայման մեջ մնում են համայնքում լայն քննարկման արժանի խնդիր:Գրականությունը ներկայացնում է բազմաթիվ հետազոտություններ, որոնք կենտրոնացած են միայն թրոմբոցիտների վրա, որոնք հայտնի են բուժման գործընթացի վրա ազդելու իրենց ունակությամբ:Չնայած բազմաթիվ ակնառու ուսումնասիրություններին, այլ հեմատոլոգիական բաղադրիչներ, ինչպիսիք են կոագուլյացիայի գործոնները և ֆիբրինոլիտիկ համակարգը, նույնպես կարևոր ներդրում ունեն վերքերի արդյունավետ վերականգնման գործում:Ըստ սահմանման, ֆիբրինոլիզը բարդ կենսաբանական գործընթաց է, որը հիմնված է որոշ ֆերմենտների ակտիվացման վրա՝ ֆիբրինի քայքայումը հեշտացնելու համար:Ֆիբրինոլիտիկ պատասխանն առաջարկվել է այլ հեղինակների կողմից, որ ֆիբրինի քայքայման արտադրանքը (fdp) իրականում կարող է լինել մոլեկուլային նյութեր, որոնք պատասխանատու են հյուսվածքների վերականգնման խթանման համար, կարևոր կենսաբանական իրադարձությունների հաջորդականություն մինչև ֆիբրինի նստեցումը և անգիոգենեզից հեռացումը, որն անհրաժեշտ է վերքերի բուժման համար:Վնասվածքից հետո թրոմբի ձևավորումը գործում է որպես պաշտպանիչ շերտ, որը պաշտպանում է հյուսվածքը արյան կորստից, մանրէաբանական գործակալների ներխուժումից, ինչպես նաև ապահովում է ժամանակավոր մատրիցա, որի միջոցով բջիջները կարող են գաղթել վերականգնման ընթացքում:Թրոմբը պայմանավորված է ֆիբրինոգենի տարանջատմամբ սերինային պրոտեազների և թրոմբոցիտների ագրեգատի միջոցով խաչակցված ֆիբրինային թելքավոր ցանցում:Այս ռեակցիան սկսում է ֆիբրինի մոնոմերների պոլիմերացումը՝ արյան մակարդման առաջացման գլխավոր իրադարձությունը:Թրոմբները կարող են նաև հանդես գալ որպես ցիտոկինների և աճի գործոնների ռեզերվուարներ, որոնք ազատվում են ակտիվացված թրոմբոցիտների դեգրուլյացիայից հետո:Ֆիբրինոլիտիկ համակարգը սերտորեն կարգավորվում է պլազմինով և առանցքային դեր է խաղում բջիջների միգրացիայի, աճի գործոնի կենսամատչելիության և հյուսվածքների բորբոքման և վերականգնման մեջ ներգրավված այլ պրոթեզերոնի համակարգերի կարգավորման գործում:Ֆիբրինոլիզի հիմնական բաղադրիչները, ինչպիսիք են ուրոկինազ պլազմինոգեն ակտիվացնող ընկալիչը (uPAR) և պլազմինոգենի ակտիվացնող ինհիբիտոր-1 (PAI-1), հայտնի են, որ արտահայտված են մեզենխիմալ ցողունային բջիջներում (MSCs), որը մասնագիտացված բջիջ է, որն անհրաժեշտ է վերքերի հաջող բուժման համար:
4. Բջջային միգրացիա
Պլազմինոգենի ակտիվացումը uPA-uPAR ասոցիացիայի միջոցով գործընթաց է, որը խթանում է բորբոքային բջիջների միգրացիան, քանի որ այն ուժեղացնում է արտաբջջային պրոտեոլիզը:Քանի որ uPAR-ը չունի տրանսմեմբրանային և ներբջջային տիրույթներ, սպիտակուցը պահանջում է համաընկալիչներ, ինչպիսիք են ինտեգրինները և վիտրեինները՝ բջիջների միգրացիան կարգավորելու համար:Ավելին, uPA-uPAR-ի կապը հանգեցրեց uPAR-ի կապակցման ավելացմանը ապակենման միացությունների և ինտեգրինների նկատմամբ՝ խթանելով բջիջների կպչունությունը:Պլազմինոգենի ակտիվացնող ինհիբիտոր-1 (PAI-1) իր հերթին անջատում է բջիջները՝ ոչնչացնելով upar-vitrein-ը և integrin-ը, երբ այն միանում է բջիջի մակերեսին uPA-upar-integrin համալիրի uPA-ին: Ապակե վոքսելների փոխազդեցությունը:
Վերականգնողական բժշկության համատեքստում մեզենխիմալ ցողունային բջիջները մոբիլիզացվում են ոսկրածուծից օրգանների ծանր վնասման համատեքստում և այդպիսով կարող են հայտնաբերվել բազմաթիվ կոտրվածքներով հիվանդների շրջանառության մեջ:Այնուամենայնիվ, որոշակի հանգամանքներում, ինչպիսիք են երիկամային անբավարարության վերջնական փուլը, լյարդի վերջին փուլի անբավարարությունը կամ սրտի փոխպատվաստումից հետո մերժման սկիզբը, այս բջիջները կարող են չհայտնաբերվել արյան մեջ [66]:Հետաքրքիր է, որ այս մարդու ոսկրածուծից ստացված մեզենխիմալ (ստրոմալ) նախածննդային բջիջները չեն կարող հայտնաբերվել առողջ անհատների արյան մեջ [67]:Նախկինում առաջարկվել է նաև uPAR-ի դերը ոսկրածուծի մեզենխիմալ ցողունային բջիջների մոբիլիզացման գործում, ինչպես որ տեղի է ունենում արյունաստեղծ ցողունային բջիջների (HSC) մոբիլիզացիայի ժամանակ:Վարաբանենի և այլք.Արդյունքները ցույց են տվել, որ uPAR-ի պակաս ունեցող մկների մոտ գրանուլոցիտային գաղութ խթանող գործոնի օգտագործումը առաջացրել է MSC-ների ձախողում՝ կրկին ամրապնդելով ֆիբրինոլիտիկ համակարգի օժանդակ դերը բջիջների միգրացիայի մեջ:Հետագա ուսումնասիրությունները ցույց են տվել նաև, որ գլիկոզիլֆոսֆատիդիլինոզիտոլով խարսխված uPA ընկալիչները կարգավորում են կպչունությունը, միգրացիան, տարածումը և տարբերակումը` ակտիվացնելով որոշակի ներբջջային ազդանշանային ուղիներ, ինչպես հետևյալն են. և կպչուն կինազա (FAK):
MSC-ները ցույց են տվել հետագա կարևորությունը վերքերի բուժման համատեքստում:Օրինակ, պլազմինոգենի պակաս ունեցող մկները վերքերի բուժման լուրջ ուշացումներ են ցույց տվել, ինչը ենթադրում է, որ պլազմինը վճռականորեն ներգրավված է այս գործընթացում:Մարդկանց մոտ պլազմինի կորուստը կարող է հանգեցնել նաև վերքերի բուժման բարդությունների:Արյան հոսքի խախտումը կարող է զգալիորեն արգելակել հյուսվածքների վերականգնումը, ինչը բացատրում է, թե ինչու այս վերականգնողական գործընթացներն ավելի դժվար են դիաբետիկ հիվանդների մոտ:
5. Մոնոցիտներ և վերականգնման համակարգեր
Ըստ գրականության՝ շատ են քննարկվում վերքերի բուժման գործում մոնոցիտների դերի մասին։Մակրոֆագները հիմնականում ստացվում են արյան մոնոցիտներից և կարևոր դեր են խաղում վերականգնողական բժշկության մեջ [81]:Քանի որ նեյտրոֆիլները արտազատում են IL-4, IL-1, IL-6 և TNF-[alpha], այդ բջիջները սովորաբար թափանցում են վերքի տեղ վնասվածքից մոտավորապես 24-48 ժամ հետո:Թրոմբոցիտներն ազատում են թրոմբին և թրոմբոցիտների գործոն 4 (PF4), երկու քիմոկիններ, որոնք նպաստում են մոնոցիտների հավաքագրմանը և դրանց տարբերակմանը մակրոֆագների և դենդրիտային բջիջների:Մակրոֆագների ուշագրավ առանձնահատկությունը նրանց պլաստիկությունն է, այսինքն՝ ֆենոտիպերը փոխելու և բջիջների այլ տեսակների, օրինակ՝ էնդոթելային բջիջների տրանսդիֆերենցվելու ունակությունը, որոնք հետագայում ցուցադրում են տարբեր գործառույթներ՝ ի պատասխան վերքի միկրոմիջավայրի տարբեր կենսաքիմիական գրգռիչների:Բորբոքային բջիջները արտահայտում են երկու հիմնական ֆենոտիպ՝ M1 կամ M2՝ կախված տեղական մոլեկուլային ազդանշանից, որը գրգռիչի աղբյուրն է։M1 մակրոֆագները առաջանում են մանրէաբանական գործակալների կողմից և, հետևաբար, ունեն ավելի պրոբորբոքային ազդեցություն:Ի հակադրություն, M2 մակրոֆագները սովորաբար առաջանում են 2-րդ տիպի արձագանքով և ունեն հակաբորբոքային հատկություններ, որոնք սովորաբար բնութագրվում են IL-4, IL-5, IL-9 և IL-13-ի ավելացմամբ:Այն նաև մասնակցում է հյուսվածքների վերականգնմանը՝ աճի գործոնների արտադրության միջոցով:M1-ից M2 իզոֆորմների անցումը հիմնականում պայմանավորված է վերքերի բուժման հետագա փուլերով, որտեղ M1 մակրոֆագները հրահրում են նեյտրոֆիլային ապոպտոզ և սկսում այդ բջիջների մաքրումը:Նեյտրոֆիլների կողմից ֆագոցիտոզը ակտիվացնում է իրադարձությունների մի շղթա, որի ժամանակ ցիտոկինների արտադրությունն անջատվում է՝ բևեռացնելով մակրոֆագները և ազատելով TGF-β1:Այս աճի գործոնը միոֆիբրոբլաստների տարբերակման և վերքի կծկման հիմնական կարգավորիչն է, որը թույլ է տալիս լուծել բորբոքումը և սկսել բուժիչ կասկադում պրոլիֆերատիվ փուլը [57]:Բջջային գործընթացներում ներգրավված մեկ այլ բարձր հարակից սպիտակուց է սերինը (SG):Պարզվել է, որ արյունաստեղծ բջիջներից արտազատվող այս գրանուլանը անհրաժեշտ է հատուկ իմունային բջիջներում արտազատվող սպիտակուցների պահպանման համար, ինչպիսիք են մաստ բջիջները, նեյտրոֆիլները և ցիտոտոքսիկ T լիմֆոցիտները:Թեև շատ ոչ արյունաստեղծ բջիջներ նաև սինթեզում են սերոտոնինը, բոլոր բորբոքային բջիջները արտադրում են մեծ քանակությամբ այս սպիտակուցը և այն պահում հատիկներում՝ այլ բորբոքային միջնորդների հետ հետագա փոխազդեցության համար, ներառյալ պրոտեազները, ցիտոկինները, քիմոկինները և աճի գործոնը:Բացասական լիցքավորված գլիկոզամինոգլիկան (GAG) շղթաները SG-ում, ըստ երևույթին, կարևոր են սեկրետորային հատիկների հոմեոստազի համար, քանի որ դրանք կարող են կապվել և հեշտացնել էականորեն լիցքավորված հատիկավոր բաղադրիչների պահպանումը բջջային, սպիտակուցային և GAG շղթային հատուկ ձևով:Ինչ վերաբերում է PRP-ում իրենց ներգրավվածությանը, Վուլֆը և գործընկերները նախկինում ցույց են տվել, որ SG-ի անբավարարությունը խստորեն կապված է թրոմբոցիտների ձևափոխվածության հետ:թրոմբոցիտների գործոնի 4-ի, բետա-թրոմգլոբուլինի և PDGF պահեստավորման թերությունները թրոմբոցիտներում;թրոմբոցիտների վատ ագրեգացումը և արտազատումը in vitro և թրոմբոզը in vivo ձևավորում են արատներ:Հետևաբար, հետազոտողները եզրակացրեցին, որ այս պրոտեոգլիկանը, ըստ երևույթին, թրոմբոզի գլխավոր կարգավորիչ է:
Թրոմբոցիտներով հարուստ արտադրանք կարելի է ձեռք բերել անհատի ամբողջական արյունը հավաքելով և ցենտրիֆուգելով՝ խառնուրդը բաժանելով պլազմա, թրոմբոցիտներ, լեյկոցիտներ և լեյկոցիտներ պարունակող տարբեր շերտերի։Երբ թրոմբոցիտների կոնցենտրացիան ավելի բարձր է, քան բազալային արժեքները, ոսկրերի և փափուկ հյուսվածքների աճը կարող է արագացվել նվազագույն կողմնակի ազդեցություններով:Autologous PRP արտադրանքի կիրառումը համեմատաբար նոր կենսատեխնոլոգիա է, որը շարունակում է խոստումնալից արդյունքներ ցույց տալ տարբեր հյուսվածքների վնասվածքների խթանման և ուժեղացված բուժման գործում:Այս այլընտրանքային թերապևտիկ մոտեցման արդյունավետությունը կարող է վերագրվել աճի գործոնների և սպիտակուցների լայն շրջանակի տեղական առաքմանը, ընդօրինակելով և աջակցելով վերքերի բուժման և հյուսվածքների վերականգնման ֆիզիոլոգիական գործընթացներին:Ավելին, ֆիբրինոլիտիկ համակարգը հստակորեն կարևոր ազդեցություն ունի հյուսվածքների ընդհանուր վերականգնման վրա:Ի լրումն բորբոքային բջիջների և մեզենխիմալ ցողունային բջիջների բջջային հավաքագրումը փոխելու իր կարողության, այն մոդուլացնում է պրոտեոլիտիկ ակտիվությունը վերքերի բուժման հատվածներում և մեզոդերմային հյուսվածքների վերականգնման ժամանակ, ներառյալ ոսկորները, աճառները և մկանները, և, հետևաբար, կարևոր է մկանային-կմախքային բժշկության բաղադրիչում:
Բուժման արագացումը բժշկական ոլորտի շատ մասնագետների կողմից շատ փնտրված նպատակ է, և PRP-ն ներկայացնում է դրական կենսաբանական գործիք, որը շարունակում է խոստումնալից զարգացումներ առաջարկել վերականգնողական իրադարձությունների խթանման և լավ համակարգված տանդեմում:Այնուամենայնիվ, քանի որ այս թերապևտիկ գործիքը մնում է բարդ, հատկապես, քանի որ այն արձակում է մի շարք կենսաակտիվ գործոններ և դրանց փոխազդեցության տարբեր մեխանիզմներ և ազդանշանային ազդեցություններ, անհրաժեշտ են հետագա ուսումնասիրություններ:
(Այս հոդվածի բովանդակությունը վերատպված է, և մենք չենք տրամադրում որևէ հստակ կամ ենթադրյալ երաշխիք սույն հոդվածում պարունակվող բովանդակության ճշտության, հավաստիության կամ ամբողջականության համար, և պատասխանատվություն չենք կրում այս հոդվածի կարծիքների համար, խնդրում ենք հասկանալ):
Հրապարակման ժամանակը՝ Հուլիս-19-2022